PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg, comprimé gastro-résistant, boîte de 28

Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus

Reflux gastro-oesophagien symptomatique

Pour le traitement  à long terme et la prévention des récidives d'oesophagite par reflux gastro-oesophagien.

Chez l'adulte

Prévention  d'ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs chez des patients à risque ayant besoin d'un traitement continu par AINS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués, ou à l'un des excipients.

En raison de la présence d'huile de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

Insuffisance Hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les enzymes hépatiques doivent être surveillées  régulièrement pendant le traitement par pantoprazole, notamment en cas d'utilisation au long cours. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté  (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Administration concomitante d'AINS

L'utilisation de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg pour la prévention d'ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs doit être limitée à des patients ayant besoin d'un  traitement continu par AINS et présentant un risque accru de développer des complications gastro-intestinales.

Le risque accru doit être évalué selon les facteurs de risques individuels tels que l'âge avancé (> 65 ans), les antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal ou d'hémorragie digestive haute.

En cas de symptômes alarmants

En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et lorsqu'un ulcère gastrique est suspecté ou présent,  une affection maligne doit être écartée, car le traitement par pantoprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

D'autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Administration concomitante d'atazanavir

L'administration concomitante d'atazanavir est un inhibiteur de la pompe à protons est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'association d'atazanavir et d'un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) est conseillée, associée à une augmentation de la posologie de l'atazanavir  à 400 mg par 100 mg de ritonavir. La dose quotidienne maximale de pantoprazole recommandée est de 20 mg.

Influence sur l'absorption de la vitamine B12

Le pantoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d'hypo- ou d'achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l'absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa durée excède 1 an, les patients devront faire l'objet d'une surveillance clinique régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le pantoprazole, come tous les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), est susceptible d'augmenter la quantité  de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal haut. Le traitement par PANTOPRAZOLE RATIOPHARM peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries comme Salmonella et Campylobacter.

Excipients :

PANTOPRAZOLE RATIOPHARM contenant du maltitol, est contre-indiqué en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

Environ 5% des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés  sont une diarrhée et des céphalées, survenant tous deux chez environ 1% des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans le tableau ci-dessous selon l'ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents ( ≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée d'après les données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, il n'est pas possible d'imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ils sont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des études cliniques et notifiés après commercialisation.

Très rare : la lécithine de soja peut provoquer des réactions d'hypersensibilité.

EN CAS d'insuffisance hépatique sévère: 
-  bilan des enzymes hépatiques régulier

Grossesse

Il y a très peu de données concernant l'utilisation du pantoprazole chez la femme enceinte.  Au cours des études de reproduction chez l'animal, des signes de foetotoxicité ont été observés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas reconnu. PANTOPRAZOLE RATIOPHARM ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

Allaitement

Des études chez l'animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Le passage dans le lait maternel chez l'être humain a été rapporté. En conséquence, la décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou celle de poursuivre/arrêter le traitement par PANTOPRAZOLE RATIOPHARM doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE RATIOPHARM chez les femmes.

Effets du pantoprazole sur l'absorption d'autres médicaments

En raison d'une inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut réduire l'absorption de médicaments dont la biodisponibilité est pH-dépendante, comme par exemple certains antifongiques azolés, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole et d'autres médicaments tels que l'erlotinib.

Traitement antirétroviral (atazanavir)

L'administration concomitante d'atazanavir et d'autres médicaments du VIH, dont l'absorption est pH-dépendante, avec les inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une réduction substantielle de leur biodisponibilité et peut avoir un impact sur leur efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs de pompe à protons avec l'atazanavir est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

Bien qu'aucune interaction  n'ait été observée lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons et de phenprocoumone ou de warfarine au cours des études de pharmacocinétique clinique, quelques cas isolés de modification de l'International Normalised Ratio (INR) ont été rapportés, lors de leur administration simultanée, après commercialisation. En conséquence, chez les patients traités avec des anticoagulants coumariniques (par exemple  phenprocoumone ou warfarine), le suivi du taux de prothrombine / INR est recommandé au début et à l'arrêt du traitement, ou en cas d'administration intermittente de pantoprazole.

Autres études d'interactions cinétiques

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée au cours d'études spécifiques portant notamment sur  la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol.

Les résultats d'une série d'études d'interactions cinétiques ont démontré que le pantoprazole n'influait pas sur les substances actives métabolisées par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofénac ou le naproxène), le CYP2D6 (comme le métoprolol), ou le CYP2E1 (comme l'éthanol). Le pantoprazole n'interfère pas avec l'absorption de digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n'existe pas d'interactions avec les antiacides administrés de manière concomitante.

Des études d'interactions ont été menées sur l'administration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n'a été démontrée.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou  écrasés. Ils doivent être avalés entiers avec un peu d'eau une heure avant un repas.

Posologie recommandée

Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus

Reflux gastro-oesophagien symptomatique

La dose orale recommandée est d'un comprimé gastro-résistante de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg par jour. Une amélioration des symptômes est généralement obtenue en 2 à 4 semaines. Si cette durée n'est pas suffisante, l'amélioration des symptômes sera obtenue en général par un  traitement de 4 semaines supplémentaires. Une fois les symptômes disparus, la récidive des symptômes peut être prévenue par la prise à la demande de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg une fois par jour, en fonction des besoins. Si le contrôle des symptômes par le traitement à la demande n'est pas satisfaisant, la reprise d'une thérapie  continue peut être envisagée.

Traitement à long terme et prévention des récidives des oesophagites par reflux gastro-oesophagien.

Pour le traitement à long terme, une dose d'entretien d'un comprimé gastro-résistant de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg par jour est recommandée, avec une augmentation à 40 mg de pantoprazole par jour en cas de récidive.

PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 40 mg peut être utilisé dans ce cas. Après cicatrisation, la dose peut à nouveau être ramenée à 20 mg de pantoprazole.

Chez l'adulte

Prévention d'ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs non sélectifs chez les patients à risque ayant besoin d'un traitement continu par AINS.

La dose orale recommandée est d'un comprimé gastro-résistant de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg par jour.

Populations particulières

Chez l'enfant âgé de moins de 12 ans

L'utilisation de PANTOPRAZOLE RATIOPHARM 20 mg n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans en raison de l'insuffisance des données de sécurité et d'efficacité dans cette tranche d'âge.

Insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet atteint d'insuffisance rénale.

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les symptômes de surdosage chez l'homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant  240 mg administrées par voie  injectable en 2 minutes ont bien été tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n'est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d'intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l'exception d'un traitement symptomatique et de soutien

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS, Code ATC: A02BC02.

Mécanisme d'action

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique de l'estomac, par un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l'environnement acide des cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺ ATPase, c'est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en 2 semaines.

Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, et les inhibiteurs des récepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne une réduction de l'acidité de l'estomac et donc une augmentation  de la  gastrine proportionnelle à la diminution de l'acidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l'enzyme responsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber  la sécrétion d'acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est le même, que le produit soit administré oralement ou par voie  intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles  ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessive n'est rapportée que dans des cas isolés.

En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre des cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL), n'est observée que dans une minorité de cas, pendant un  traitement au long cours (de l'hyperplasie simple à adénomatoïde).

Cependant, d'après les études réalisées jusqu'à présent (voir rubrique Données de sécurité précliniques), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrits chez l'animal  n'a pas été observée chez  l'être humain.

Au vu des résultats des études menées chez l'animal, il n'est pas possible d'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d'un an par pantoprazole.

Absorption

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après administration d'une  dose orale unique de 20 mg.

En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit  1 - 1,5 µg/ml; sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ après administration ; ces valeurs restent ensuite constantes après administrations multiples. Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas après administration unique ou administration répétée. Dans l'intervalle de dose de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés est  d'environ  77%. L'administration concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur l'ASC, sur  la concentration sérique maximale ni sur  la biodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentée par une absorption concomitante de nourriture.

Distribution

La liaison aux protéines sériques de pantoprazole est d'environ  98%. Le volume de distribution est d'environ 0,15 l/kg.

Elimination

Le principe actif  est presque exclusivement métabolisé par le foie.

La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclut l'oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d'environ 1h et la clairance est d'environ 0,1 l/h/kg. Il existe  quelques cas de sujets présentant une élimination ralentie. Du fait de la liaison spécifique du  pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination n'est pas corrélée à la durée d'action plus longue (inhibition de la sécrétion acide).

L'élimination rénale représente la voie majeure d'excrétion  (environ 80%) pour les métabolités du pantoprazole, le reste étant éliminé dans les selles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est le déméthylpantoprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Caractéristiques dans des populations particulières

Environ 3 % de la population Européenne présente un déficit de fonctionnement de l'enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalement catalysé par le CYP3A4. Après administration d'une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire sous la courbe était en moyenne environ 6 fois supérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux  sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). La concentration plasmatique maximale  augmentait d'environ 60 %. Ces résultats n'ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Aucune diminution de la dose n'est nécessaire lors de l'administration du pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2-3 h), l'excrétion reste rapide et aucune accumulation n'est donc observée.

Malgré l'allongement de la demi-vie jusqu'à 3 à 6 h et l'augmentation de l'ASC d'un facteur 3 à 5 chez les patients cirrhotiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration sérique maximale n'est que légèrement augmentée (x 1,3) comparativement au sujet sain.

La légère augmentation de l'ASC et de la Cmax observée chez le sujet âgé comparativement au sujet jeune n'a aucune incidence clinique.

Chez l'enfant

Après administration orale d'une dose unique de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l'ASC et de la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chez l'adulte. Après administration IV d'une dose unique de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'a pas été observé de corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observées chez l'adulte.

Les effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant ce type d'effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser des machines.

Les données précliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier chez l'homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité par administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sont apparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes des cellules squameuses sont apparus dans l'estomac antérieur du rat. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l'on peut conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long terme portant sur de fortes doses.

Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde a été notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg). L'apparition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez le rat. La dose thérapeutique chez l'homme étant faible, aucun effet sur la glande thyroïde n'est attendu.

Au cours des études de reproduction chez l'animal, des signes discrets de foetotoxicité ont été observés à des doses supérieures à 5 mg/kg.

Les études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou d'effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenter au cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le foetus est brièvement augmentée avant la naissance.

Pas d'exigences particulières.

Liste II.

Comprimé jaune, ovale.

28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).